Ý tưởng từng bị xem là bất khả thi mở ra đột phá ung thư tuyến tụy
13/05/26
 |
| Thuốc thử nghiệm daraxonrasib là loại thuốc đầu tiên giúp kéo dài đáng kể tuổi thọ của bệnh nhân ung thư tuyến tụy tại thử nghiệm lâm sàng. Ảnh: Kim Raff |
Lâu nay, ung thư tuyến tụy là một trong những chẩn đoán đáng sợ nhất của giới y học, với rất ít lựa chọn điều trị hiệu quả. Tuy nhiên, loại thuốc mới tên daraxonrasib, đang làm thay đổi cách giới khoa học nhìn vào căn bệnh. Bằng việc nhắm vào KRAS – protein từng bị coi là “không thể tấn công” – thuốc không chỉ kéo dài sự sống cho bệnh nhân ung thư tuyến tụy, mà còn mở hy vọng mới cho ung thư phổi và đại tràng.
Căn bệnh không có lối thoát
Ung thư tuyến tụy là một trong những căn bệnh hiểm nghèo nhất. Tuyến tụy nằm sâu trong ổ bụng, có vai trò điều hòa đường huyết và hỗ trợ tiêu hóa. Khi ung thư lan tới các bộ phận xa trong cơ thể, sau 5 năm, chỉ khoảng 3% bệnh nhân còn sống. Mỗi năm, căn bệnh cướp đi sinh mạng của hơn 50.000 người Mỹ.
Qua nhiều thập niên, các thuốc thử nghiệm liên tục thất bại. Bệnh nhân thường chỉ có thể chọn hóa trị, trong khi hiệu quả kéo dài sự sống rất hạn chế. Nhiều nhà nghiên cứu từng tin rằng những rào cản sinh học của ung thư tuyến tụy quá khó để vượt qua.
Song, điều từng được xem là bất khả thi nay bắt đầu thay đổi.
KRAS, mục tiêu từng bị xem là bất khả xâm phạm
Từ lâu, các nhà khoa học đã biết mục tiêu quan trọng: KRAS. Đây là protein có trong tế bào, bị biến đổi qua nhiều loại ung thư và thúc đẩy khối u phát triển. Hầu hết, KRAS xuất hiện trong ung thư tuyến tụy, đồng thời liên quan đến nhiều ca ung thư phổi và đại tràng – ba nhóm ung thư gây tử vong hàng đầu.
Tuy nhiên, KRAS từng bị xem là mục tiêu không thể dùng thuốc. Các loại thuốc thông thường hoạt động bằng cách bám vào “túi” trên bề mặt protein, giống người leo núi tìm khe nứt trên vách đá. Song, KRAS có bề mặt trơn nhẵn, không có điểm bám rõ ràng. Các nhà khoa học gọi đây là “quả bóng trơn”, gần như miễn nhiễm với tấn công.
Đầu thập niên 1980, sau khi vai trò của các gene RAS trong ung thư được phát hiện, các hãng dược lao vào phát triển thuốc nhắm vào nhóm protein này. Họ thất bại hàng loạt; lĩnh vực trở thành vùng đất bị nhiều người né tránh.
Vết nứt làm thay đổi niềm tin
Kevan Shokat, nhà khoa học tại Đại học California, San Francisco, không chấp nhận kết luận. Ông tự hỏi liệu “quả bóng trơn” KRAS có thật sự nhẵn đến mức không thể bám vào hay không.
Sau 5 năm sàng lọc 500 phân tử, Shokat tìm thấy “vết nứt” trên protein KRAS, nơi một phân tử có thể chen vào. Phát hiện chưa thể lập tức tạo ra thuốc, nhưng đã phá vỡ niềm tin cũ rằng KRAS hoàn toàn “không thể dùng thuốc”. Năm 2013, công trình của ông được công bố và thổi luồng sinh khí mới vào lĩnh vực từng bị xem là ngõ cụt.
Cùng thời điểm, Greg Verdine, nhà khoa học tại Harvard, theo đuổi hướng đi khác: dùng “keo phân tử”. Trong tự nhiên, có những phân tử có thể kéo hai protein lại gần dù không bám vào nhau nhằm vô hiệu hóa KRAS.
Công ty Warp Drive Bio của Verdine phát triển chiến lược gắn thuốc vào một protein khác trong tế bào, cyclophilin, rồi dùng bề mặt kết hợp lớn hơn để ôm lấy KRAS và khóa lại. Năm 2018, Revolution Medicines mua lại Warp Drive và tiếp tục phát triển hướng đi này.
Daraxonrasib và cú vượt rào đầu tiên
Daraxonrasib là loại thuốc mở ra hy vọng mới. Thuốc nhắm vào KRAS khi protein này ở trạng thái “bật” – trạng thái khiến tế bào ung thư tiếp tục phát triển, sau đó chuyển về trạng thái “tắt”.
Thoạt tiên, điều khiến giới khoa học lo ngại là thuốc tác động tới KRAS trong cả tế bào ung thư lẫn tế bào bình thường. Các cách tiếp cận tương tự từng khiến động vật thí nghiệm tử vong. Tuy nhiên, trong thử nghiệm của Revolution, khối u ở động vật thu nhỏ, trong khi chúng vẫn có vẻ khỏe mạnh.
Năm 2022, công ty bắt đầu thử liều rất nhỏ trên người trong nghiên cứu an toàn. Các nhà nghiên cứu thấy khối u thu nhỏ và tác dụng phụ ở mức có thể kiểm soát.
Theo thông cáo của công ty, thử nghiệm giai đoạn cuối với bệnh nhân ung thư tuyến tụy di căn từng hóa trị, daraxonrasib giúp bệnh nhân sống trung vị hơn 13 tháng, so với dưới 7 tháng ở nhóm tiếp tục hóa trị. Kết quả chưa được công bố trên tạp chí bình duyệt, nhưng thuốc đã được FDA đưa vào diện xem xét nhanh và có thể được phê duyệt trong năm nay.
Không phải thuốc chữa, nhưng là bước ngoặt
Daraxonrasib chưa phải thuốc đặc trị. Theo thời gian, thuốc có thể ngừng hiệu quả; nhiều bệnh nhân không đáp ứng; tác dụng phụ cũng không nhẹ, gồm phát ban, tiêu chảy, mệt mỏi, buồn nôn và nứt đầu ngón tay.
Tuy nhiên, với ung thư tuyến tụy, nơi lựa chọn điều trị lâu nay quá nghèo nàn, việc kéo dài thời gian sống thêm nhiều tháng là bước tiến lớn. Một số nhà khoa học thậm chí cho rằng, kể từ khi liệu pháp miễn dịch nổi lên khoảng 15 năm trước, chiến lược nhắm vào KRAS có thể trở thành đột phá quan trọng nhất trong điều trị ung thư.
Quan trọng hơn, KRAS không chỉ là câu chuyện của tuyến tụy; vì protein cũng thúc đẩy nhiều khối u phổi và đại tràng, hàng chục thuốc tương tự được các công ty thử nghiệm. Nếu hướng đi này tiếp tục chứng minh hiệu quả, tác động có thể vượt xa loại ung thư đơn lẻ.
Bệnh nhân nhìn thấy tương lai xa hơn
Với Rhea Caras, luật sư nghỉ hưu ở California, thuốc tạo ra khác biệt rất thật. Năm 2023, bà được chẩn đoán ung thư tuyến tụy di căn và có thể chỉ còn sống được vài tháng. Sau hóa trị, bà tham gia thử nghiệm daraxonrasib.
Hơn hai năm sau, bà vẫn uống thuốc mỗi ngày. Bà chịu mệt mỏi, buồn nôn và rối loạn tiêu hóa, nhưng khối u đã thu nhỏ. Bà dự định đi Hawaii cùng gia đình và bắt đầu nghĩ tới tương lai tính bằng năm, không chỉ bằng tháng.
Câu chuyện lý giải vì sao giới khoa học phấn khích. Sau hơn 40 năm từ những phát hiện đầu tiên về RAS và ung thư, ý tưởng từng bị xem là bất khả thi cuối cùng cũng chạm tới bệnh nhân.
Daraxonrasib có thể mới là khởi đầu; song, trong lĩnh vực từng quen với thất vọng, chỉ riêng việc mở được cánh cửa này đã đủ để thay đổi cuộc chơi.
shared via nytimes,
