Kháng thể đơn dòng và cuộc cách mạng thuốc sinh học
26/05/26
Hơn một thế kỷ trước, huyết thanh từ động vật cứu trẻ em khỏi bệnh bạch hầu, mở ra kỷ nguyên điều trị bằng miễn dịch. Ngày nay, kháng thể đơn dòng trở thành một trong những lớp thuốc quan trọng nhất của y học hiện đại, với những cái tên như Keytruda hay rituximab. Tuy nhiên, nếu chi phí sản xuất tiếp tục giảm, công nghệ có thể không chỉ phục vụ ung thư và bệnh tự miễn ở các nước giàu, mà còn cứu hàng triệu người khỏi dại, sốt rét, sốt xuất huyết và rắn độc ở những nơi nghèo hơn.
Khi máu trở thành thuốc
Cuối thế kỷ 19, bệnh bạch hầu là một trong những sát thủ đáng sợ nhất của trẻ em. Vi khuẩn Corynebacterium diphtheriae tiết ra độc tố phá hủy tim, phổi và gan. Ở giai đoạn nặng, mô chết màu xám tích tụ trong cổ họng, khiến bệnh nhân nghẹt thở. Trước khi có điều trị hiện đại, có tới một nửa trẻ nhỏ mắc bệnh có thể tử vong.
Emil Behring, bác sĩ Phổ, tìm lời giải không phải trong hóa học mà trong sinh học. Sau các thành công của Louis Pasteur với vaccine, Behring nghi ngờ rằng máu của động vật đã được miễn dịch có thể chứa yếu tố bảo vệ truyền được sang cơ thể khác.
Khi loại bỏ hồng cầu và yếu tố đông máu khỏi máu, phần còn lại là huyết thanh – chất lỏng trong màu vàng nhạt. Năm 1890, Behring cùng cộng sự người Nhật Shibasaburo Kitasato tiêm độc tố bạch hầu cho thỏ, lấy huyết thanh của chúng rồi tiêm cho thỏ khác. Những con thỏ nhận huyết thanh sống sót trước liều độc tố vốn gây chết; miễn dịch đã được chuyển giao.
Không lâu sau, liệu pháp huyết thanh được thử trên trẻ mắc bạch hầu và chữa khỏi 77% trong số 220 bệnh nhi nhập viện. Thành tựu đem về cho Behring giải Nobel Y sinh đầu tiên năm 1901.
Bí mật nằm trong kháng thể
Behring chưa biết hoạt chất trong huyết thanh là gì. Ngày nay, ta biết đây là kháng thể: những protein hình chữ Y, có đầu nhận diện cực kỳ đặc hiệu, giống cơ chế khóa – chìa, giúp bám vào độc tố, virus, vi khuẩn hoặc protein lạ.
Kháng thể có thể trung hòa mục tiêu bằng cách che chắn chúng, hoặc đánh dấu để tế bào miễn dịch dọn dẹp. Chúng còn có ưu thế lớn: có thể lưu hành trong máu nhiều tuần, thậm chí nhiều tháng, âm thầm truy tìm đúng mục tiêu.
Tuy nhiên, huyết thanh động vật là hỗn hợp lộn xộn; hứa ít kháng thể hữu ích cùng rất nhiều thành phần khác. Sản xuất khó chuẩn hóa, chất lượng từng lô khác nhau, lại dễ gây phản ứng dị ứng như sốt, phát ban, sưng khớp. Khi kháng sinh ra đời, đặc biệt sau khi penicillin được dùng rộng rãi, liệu pháp huyết thanh dần bị đẩy ra rìa.
Muốn hồi sinh điều trị bằng kháng thể, y học phải làm được điều mà Behring từng nghi ngờ: tách, tinh sạch, kiểm soát và sản xuất hàng loạt chính thành phần bảo vệ.
Làm ra kháng thể giống hệt nhau
Bước ngoặt đến từ ý tưởng kháng thể đơn dòng. Khác với huyết thanh gồm nhiều loại kháng thể khác nhau, kháng thể đơn dòng đến từ dòng tế bào duy nhất, nên tất cả bản sao đều nhận diện cùng mục tiêu.
Thập niên 1970, Georges Köhler và César Milstein tại Phòng thí nghiệm Sinh học Phân tử tại Anh nghĩ ra cách dung hợp tế bào plasma bình thường – tế bào tạo kháng thể – với tế bào ung thư tủy, vốn có khả năng phân chia gần như bất tử. Kết quả là hybridoma, tế bào lai có thể sống lâu và liên tục sản xuất một loại kháng thể cụ thể.
Ban đầu, hybridoma chủ yếu là công cụ nghiên cứu. Tuy nhiên, về nguyên tắc, Hybridoma mở ra khả năng làm thuốc: nếu tìm được kháng thể có tác dụng điều trị, ta có thể nhân bản với số lượng lớn.
Thực tế ban đầu rất thô sơ. Phương pháp phổ biến là tiêm hybridoma vào ổ bụng chuột, để chúng sinh sôi và tạo dịch chứa kháng thể. Chuột phình bụng vì dịch và tế bào ung thư, rồi bị rút dịch nhiều lần trước khi chết. Cách này hiệu quả nhưng tàn nhẫn, không thể là nền tảng lâu dài cho ngành dược phẩm toàn cầu.
Thuốc kháng thể đầu tiên và giới hạn của chuột
Năm 1986, FDA phê duyệt muromonab, kháng thể đơn dòng đầu tiên dùng cho người, nhằm ngăn thải ghép thận. Thuốc chặn CD3, protein quan trọng trên tế bào T, từ đó làm giảm phản ứng miễn dịch tấn công cơ quan cấy ghép.
Muromonab chứng minh kháng thể đơn dòng có thể là thuốc, không chỉ là công cụ phòng thí nghiệm. Tuy nhiên, kháng thể cũng bộc lộ hai vấn đề lớn. Vì được tạo từ chuột, kháng thể này bị hệ miễn dịch người nhận diện là ngoại lai. Sau vài liều, cơ thể bệnh nhân tạo kháng thể chống lại chính thuốc. Ngoài ra, kháng thể chuột tồn tại trong máu người ngắn hơn nhiều so với kháng thể người, khiến điều trị dài hạn khó khả thi.
Bài toán tiếp theo là “nhân hóa” kháng thể: giữ phần nhận diện mục tiêu từ chuột, nhưng đặt lên khung protein giống người để giảm phản ứng miễn dịch. Nhà sinh học phân tử Gregory Winter là một trong những người tiên phong kỹ thuật này.
Buồng trứng chuột hamster và cuộc cách mạng sản xuất
Kháng thể là protein khổng lồ, phức tạp hơn thuốc hóa học nhỏ như aspirin hàng nghìn lần. Không thể dễ dàng tổng hợp chúng bằng hóa học thông thường. Cách duy nhất là dùng tế bào sống như nhà máy.
Genntech từng sản xuất insulin bằng vi khuẩn E. coli, nhưng nhiều protein lớn không thể gấp cuộn trong vi khuẩn. Kháng thể cần hệ thống tế bào động vật có vú, với khả năng xử lý protein gần giống cơ thể người.
Giải pháp đến từ tế bào buồng trứng chuột hamster Trung Quốc, gọi tắt là CHO cells. Các nhà khoa học học cách đưa gen mong muốn vào tế bào, khuếch đại và nuôi trong bồn lên men lớn. Ban đầu, nhiều người sợ tế bào động vật có vú quá mong manh, sẽ vỡ khi khuấy trong bồn thép. Tuy nhiên, nếu khuấy rất chậm, chúng vẫn phát triển và tiết ra protein.
Năm 1987, Genntech được FDA phê duyệt tPA, thuốc làm tan cục máu đông, là sản phẩm dược đầu tiên sản xuất bằng CHO cells. Sau này, công nghệ trở thành nền tảng của thuốc sinh học hiện đại. Ngày nay, khoảng 70-80% thuốc sinh học được sản xuất bằng tế bào CHO.
Rituximab và kỷ nguyên “vitamin R”
Năm 1997, rituximab được phê duyệt, đánh dấu bước trưởng thành của kháng thể đơn dòng. Thuốc nhắm vào tế bào B ung thư trong một số lymphoma. Ban đầu, nhiều nhà đầu tư nghi ngờ thị trường ung thư quá nhỏ và việc sản xuất quá khó. Tuy nhiên Genntech, với kinh nghiệm CHO cells, hợp tác với IDEC để đưa thuốc ra thị trường.
Rituximab nhanh chóng thay đổi điều trị ung thư máu. Một số bệnh từng chết người trở thành có thể kiểm soát. Thuốc phổ biến đến mức các bác sĩ gọi đùa là “vitamin R”. Sau này, thuốc được dùng trong bệnh tự miễn như viêm khớp dạng thấp, lupus và đa xơ cứng.
Ngày nay, kháng thể đơn dòng là trụ cột của y học hiện đại. Keytruda, thuốc kháng thể điều trị nhiều loại u đặc, đạt doanh số khoảng 30 tỷ USD năm 2024 và là thuốc có doanh thu cao
Tương lai của thuốc sinh học rẻ
AI có thể thiết kế kháng thể từ đầu, thay vì phải miễn dịch hóa động vật rồi sàng lọc hàng triệu ứng viên. Nanobody – mảnh kháng thể nhỏ tự nhiên có ở lạc đà, llama và alpaca – cũng hứa hẹn rẻ, bền và dễ dùng hơn trong điều kiện thực địa.
Thế giới nơi kháng thể đơn dòng rẻ và phổ biến như aspirin vẫn chưa đến. Công suất sản xuất toàn cầu phải tăng từ vài chục tấn lên hàng trăm hoặc hàng nghìn tấn mỗi năm. Chi phí cần giảm thêm bậc lớn.
Tuy nhiên, điều từng vượt ngoài tưởng tượng của Behring đã trong tầm mắt. Từ huyết thanh ngựa cứu trẻ bạch hầu đến các “nhà máy” tế bào hamster và kháng thể do AI thiết kế, y học học cách biến cơ chế tự nhiên của miễn dịch thành công nghệ công nghiệp. Nếu làm được với giá đủ rẻ, kháng thể đơn dòng có thể trở thành một trong những vũ khí mạnh nhất của nhân loại chống bệnh tật.
shared via wip,
