Thuốc giảm đau không opioid đầu tiên và cuộc tìm kiếm kéo dài gần hai thế kỷ
25/05/26
Gần 200 năm, giảm đau liều mạnh sau phẫu thuật gần như đồng nghĩa với opioid: hiệu quả nhanh, nhưng đi kèm nguy cơ nghiện, dung nạp, lệ thuộc và quá liều. Tháng 1/2025, FDA phê duyệt Journavx của Vertex Pharmaceuticals, thuốc giảm đau không opioid đầu tiên phù hợp đau cấp sau phẫu thuật. Đây không phải “viên đạn bạc”, nhưng là bước ngoặt lớn trong nỗ lực tách giảm đau khỏi khoái cảm gây nghiện.
Món quà gây mê và bóng của opioid
Thế kỷ 19 chứng kiến một trong những bước tiến nhân đạo nhất của y học: gây mê. Phẫu thuật không còn đồng nghĩa với đau đớn kinh hoàng. Tuy nhiên, sau ca mổ, bài toán giảm đau vẫn chủ yếu dựa vào opioid – các dẫn xuất từ thuốc phiện, chất đã được con người dùng từ thời cổ đại.
Không thuốc nào sánh được opioid ở ba điểm: nhanh, mạnh và hiệu quả trên nhiều dạng đau. Song chính sức mạnh ấy tạo ra thảm họa. Opioid không chỉ chặn đau; chúng còn kích hoạt hệ thống khoái cảm trong não, có thể gây hưng phấn, lệ thuộc, dung nạp và nghiện. Nhiều thập niên, nước Mỹ trả giá bằng các làn sóng nghiện và quá liều.
Giới khoa học luôn tìm điều tưởng đơn giản nhưng cực khó: thuốc giảm đau đủ mạnh cho hậu phẫu, nhưng không gây nghiện kiểu opioid.
Vì sao opioid vừa hiệu quả vừa nguy hiểm?
Opioid chủ yếu điều trị đau cảm thụ tổn thương – loại đau phát sinh khi mô bị thương do phẫu thuật, chấn thương hoặc bệnh. Khi mô bị hại, các neuron cảm nhận đau gọi là nociceptor gửi tín hiệu lên tủy sống và não. Não từ đó tạo cảm giác đau tại vị trí tổn thương, buộc ta chú ý đến nguy cơ.
Opioid hoạt động ở hệ thần kinh trung ương. Chúng gắn vào thụ thể opioid mu trong não và tủy sống, làm giảm tín hiệu đau đi vào não. Tuy nhiên, thụ thể mu cũng có mặt trong trung tâm tưởng thưởng của não. Khi bị kích hoạt, chúng làm giảm GABA, chất vốn kìm hãm neuron tạo dopamine. Dopamine tăng lên, trung tâm khoái cảm sáng lên, và người dùng có thể thấy dễ chịu hoặc hưng phấn.
Cơ thể cũng tạo opioid tự nhiên như endorphin, nhưng yếu, ngắn và được phóng thích có kiểm soát. Thuốc opioid kê đơn mạnh hơn, tồn tại hàng giờ và có thể làm hệ opioid tự nhiên rối loạn nếu dùng kéo dài. Lúc này, người bệnh cần liều cao hơn chỉ để thấy bình thường.
Journavx đi đường khác
Journavx, tên hoạt chất suzetrigine, chọn hướng hoàn toàn khác. Thay vì tác động lên não, thuốc nhắm vào kênh ion natri tên NaV1.8, có mặt gần như riêng ở các neuron cảm nhận đau ngoại biên.
Có thể hình dung kênh ion như những cánh cửa nhỏ trên màng neuron. Khi cửa mở, ion đi vào hoặc đi ra, neuron phát tín hiệu điện. Suzetrigine chặn NaV1.8, khiến nociceptor khó gửi tín hiệu đau lên não.
Khác biệt quan trọng nằm ở vị trí tác động: Opioid làm não bớt nhận đau từ trên xuống; Journavx chặn tín hiệu từ dưới lên, ngay tại các neuron cảm nhận đau ở ngoại biên. Vì NaV1.8 hầu như không có trong hệ thần kinh trung ương, thuốc không tạo cảm giác hưng phấn như opioid, cũng không gây ức chế hô hấp hoặc nhịp tim theo cách opioid có thể gây ra.
Vì sao thuốc giảm đau không opioid khó ra đời?
Nghe có vẻ hiển nhiên: nếu opioid gây nghiện vì tác động lên não, hãy chặn đau trước khi tín hiệu vào não. Tuy nhiên, đau không phải bệnh đơn giản; đau là triệu chứng của nhiều cơ chế chồng lấn, gắn với các chức năng sống như huyết áp, miễn dịch, hô hấp và điều hòa thân nhiệt. Chặn sai mục tiêu có thể gây hậu quả nghiêm trọng.
TRPV1 là ví dụ điển hình, kênh ion liên quan đến cảm giác cay nóng khi ăn ớt. Thuốc ức chế TRPV1 từng giảm đau trong thử nghiệm, nhưng lại làm rối loạn điều hòa nhiệt, khiến bệnh nhân tăng thân nhiệt; có người sốt tới 40 độ C trong nhiều giờ.
Ví dụ khác là tanezumab, thuốc ức chế yếu tố tăng trưởng thần kinh; giảm đau viêm khớp, nhưng ở thử nghiệm giai đoạn III lại liên quan đến thoái hóa khớp tiến triển nhanh. Giả thuyết là khi bớt đau, bệnh nhân dùng khớp quá mức, làm tổn thương nặng hơn. Điều này nhắc rằng đau, dù gây khổ sở, cũng là tín hiệu cảnh báo cần được giữ lại phần nào.
Từ “người bốc cháy” đến kênh NaV
Đột phá đến từ di truyền học. Đầu những năm 2000, các nhà khoa học phát hiện đột biến ở một số kênh natri có thể làm con người cảm nhận đau bất thường.
Stephen Waxman tại Yale nghiên cứu những người mắc erythromelalgia, còn gọi là hội chứng “người bốc cháy”: chỉ hơi ấm từ áo len hoặc giày cũng gây đau rát dữ dội. Ông liên hệ hiện tượng này với đột biến gene SCN9A, liên quan đến kênh NaV1.7.
Cùng thời điểm, Geoff Woods tại Leeds phát hiện một số cộng đồng ở Pakistan có người bẩm sinh không biết đau, cũng do đột biến SCN9A. Điều này khiến NaV1.7 trở thành mục tiêu hấp dẫn. Tuy nhiên, các thuốc ức chế NaV1.7 sau này không đạt hiệu quả như kỳ vọng.
Các nhà nghiên cứu chuyển sang NaV1.8. Kênh này được xác nhận có vai trò trong tín hiệu đau, gần như chỉ nằm ở ngoại biên; vậy nên có triển vọng tránh tác dụng phụ trên não.
Hai thập niên sàng lọc
Lâu nay, Vertex có lợi thế vì chuyên phát triển thuốc nhắm vào kênh ion. Công ty dùng công nghệ E-VIPR để thực hiện hơn 50.000 phép thử mỗi ngày, tìm hợp chất chặn NaV1.8 mà không ảnh hưởng các kênh ion khác.
Việc này cực khó; cơ thể người có chín loại kênh natri phụ thuộc điện thế, mỗi loại có “tính cách” riêng: mở, đóng, nhạy điện áp và hoạt động ở các mô khác nhau. Thuốc giảm đau tốt phải đủ mạnh với NaV1.8, nhưng không làm rối các kênh liên quan đến tim, não hoặc cơ quan khác.
Vertex mất khoảng một thập niên sàng lọc hàng triệu phân tử, thêm một thập niên tối ưu hóa. Nhiều ứng viên thất bại vì liều dùng hoặc khả năng dung nạp. Cuối cùng, VX-548 ra đời, mạnh và chọn lọc hơn các thế hệ trước. Sau các thử nghiệm giai đoạn II khả quan năm 2022 và giai đoạn III thành công năm 2024; ngày 30/1/2025, FDA phê duyệt thuốc dưới tên Journavx.
Bước đầu, không phải phép màu
Journavx chưa thay thế hoàn toàn opioid; thuốc chưa được phê duyệt cho đau mãn tính, tình trạng ảnh hưởng hơn 20% người Mỹ. Không có bảo hiểm, một tuần dùng Journavx có giá khoảng 230 USD, trong khi thuốc opioid-acetaminophen liều thấp chỉ khoảng 10-20 USD.
Vì vậy, vai trò thực tế ban đầu của Journavx có thể là lựa chọn ở giữa: khi paracetamol và ibuprofen không đủ, bác sĩ có thêm một bước trước khi phải dùng opioid nhẹ hoặc vừa.
Tuy nhiên, ý nghĩa của thuốc vượt xa sản phẩm đơn lẻ; chứng minh có thể giảm đau hậu phẫu bằng cách nhắm vào đường truyền ngoại biên, tránh trung tâm khoái cảm trong não. Vertex vẫn tiếp tục phát triển các chất chặn NaV1.8 mạnh hơn, đồng thời thử suzetrigine cho đau thần kinh ngoại biên do tiểu đường.
Journavx là kết quả của 27 năm, hàng tỷ USD, hàng triệu phân tử được sàng lọc và dữ liệu từ hơn 2.400 bệnh nhân phẫu thuật. Viên thuốc xanh 50 mg không xóa được cuộc khủng hoảng opioid. Tuy nhiên, Journavx mở ra hướng đi mới: giảm đau mà không cần đánh đổi bằng nguy cơ nghiện.
shared via wip,
