Công tắc tắt gen xấu trong cơ thể
26/08/26
 |
| Bốn dòng hoa dạ yến thảo có các gen quy định sắc tố bị bất hoạt bởi siRNA; mỗi dòng đều cho hoa có những mảng mất màu không theo quy luật. |
Khi thuốc truyền thống gặp giới hạn
Trong nhiều thập niên, phát triển thuốc thường bị trói bởi bài toán hóc búa. Làm sao tạo ra phân tử nhỏ có thể đi vào cơ thể, tìm đúng protein gây bệnh, bám vào nó, chặn hoạt động và không gây hại ở nơi khác. Trên lý thuyết, cách làm nghe khá rõ ràng. Nếu một protein làm tăng cholesterol, gây bệnh tim hoặc thúc đẩy bệnh thoái hóa thần kinh, chỉ cần chặn protein ấy là có thể làm chậm bệnh.
Tuy nhiên, thực tế hiếm khi thuận lợi. Phần lớn protein trong cơ thể người bị xem là “khó dùng thuốc”, vì chúng không có cấu trúc phù hợp để thuốc bám vào, hoặc quá lộn xộn về hình dạng. Ngay cả khi tìm được phân tử có vẻ hiệu quả trong phòng thí nghiệm, thuốc vẫn có thể bị phân hủy trước khi tới đích, đi nhầm mô, gây độc tính hoặc hoạt động theo cơ chế khác với giả thuyết ban đầu.
Vì vậy, câu hỏi lớn của y sinh học là, thay vì cố chặn protein sau khi được tạo ra, liệu có thể tắt luôn gen ra lệnh sản xuất protein ấy không?
Câu trả lời nằm ở siRNA, công nghệ có thể “làm im lặng” gen.
Từ hoa dạ yến thảo đến cơ chế tắt gen
Câu chuyện bắt đầu năm 1990, khi các nhà khoa học tại DNA Plant Technology Corporation ở California cố làm hoa dạ yến thảo có màu đậm hơn. Họ thêm bản sao gen tạo enzyme sinh sắc tố, kỳ vọng cây sẽ tạo nhiều sắc tố hơn. Song, kết quả ngược hoàn toàn. Hoa chuyển sang màu trắng. Bản sao gen mới không làm tăng enzym, khiến quá trình tạo enzym bị tắt.
Hiện tượng kỳ lạ này sau đó được giải thích bằng siRNA, viết tắt của “small interfering RNA”, tức RNA can thiệp nhỏ. Andrew Fire và Craig Mello sau này nhận giải Nobel nhờ phát hiện cơ chế này.
Để hiểu siRNA, cần nhìn lại dòng chảy cơ bản của thông tin di truyền. DNA chứa chỉ dẫn tạo protein. Tuy nhiên, trước khi protein được sản xuất, thông tin trong DNA phải được chép sang phân tử trung gian gọi là mRNA, hay RNA thông tin. mRNA giống bản hướng dẫn tạm thời để tế bào lắp ráp protein. Nếu mRNA bị phá hủy, protein sẽ không được tạo ra.
siRNA làm đúng việc này. Đây là đoạn RNA ngắn, được thiết kế để khớp với đoạn mRNA nhất định, giống như mã vạch. Khi bám đúng mRNA mục tiêu, siRNA kích hoạt bộ máy tự nhiên của tế bào để cắt mRNA thành mảnh nhỏ. Gen không bị sửa vĩnh viễn, nhưng mệnh lệnh sản xuất protein tạm thời bị chặn.
Từ ý tưởng đẹp đến thuốc thật
Cơ chế này tạo ra thuốc thật. Năm 2018, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Mỹ phê duyệt patisiran, thuốc can thiệp RNA đầu tiên, dùng để điều trị tổn thương thần kinh do bệnh amyloidosis transthyretin di truyền. Đây là bệnh do đột biến khiến protein transthyretin gấp sai, kết tụ trong máu, dây thần kinh và tim, dần gây tổn thương thần kinh và suy tim.
Patisiran dùng siRNA để ngăn gan sản xuất protein lỗi. Năm 2022, phiên bản mới hơn là vutrisiran được phê duyệt, có tác dụng lâu hơn và cũng làm chậm hoặc chặn tiến triển bệnh.
Về lý thuyết, cách này có thể áp dụng cho nhiều bệnh khác, từ cholesterol cao đến Alzheimer, miễn là bệnh phụ thuộc vào vài protein then chốt. Chỉ cần biết trình tự gen, tạo siRNA khớp với trình tự ấy, rồi đưa nó vào đúng tế bào.
Nhưng bước cuối cùng mới là phần khó nhất.
Bài toán đưa thuốc tới đúng tế bào
Nếu tiêm siRNA trần vào máu, gần như không có gì hữu ích xảy ra. Cơ thể có enzym phá hủy RNA. siRNA phải vào được bên trong tế bào mới gặp mRNA mục tiêu. Ngay cả khi vào tế bào, nó thường bị nhốt trong túi nhỏ gọi là endosome, nơi các enzyme tiêu hóa có thể phá hủy nó.
Hướng giải quyết là dùng hạt nano lipid, tức các hạt giống chất béo bao bọc RNA. Đột phá đến khi các nhà khoa học phát triển lipid có thể đổi điện tích tùy môi trường. Trong máu, chúng trung tính, ít gây hại. Khi vào endosome có tính acid, chúng chuyển điện tích, làm màng endosome mất ổn định và giải phóng siRNA vào tế bào.
Patisiran dùng cách này. Tuy nhiên, sau đó, các nhà nghiên cứu còn tiến xa hơn khi làm cho siRNA đủ bền để không cần vỏ bọc. Bằng các chỉnh sửa hóa học chính xác, họ tạo ra siRNA “trần” khó bị phân hủy. Sau đó, họ gắn thêm GalNAc, phân tử đường nhỏ đóng vai trò như nhãn địa chỉ, giúp thuốc đi vào tế bào gan.
Kết quả rất lớn. Patisiran phải dùng ba tuần một lần. Vutrisiran, dạng siRNA trần gắn GalNAc, chỉ cần dùng ba tháng một lần. Một số thuốc siRNA khác hiện chỉ cần bổ sung sáu tháng một lần.
Tương lai của thuốc lập trình được
Hiện nay, việc tắt chính xác gen trong gan đã gần như trở thành bài toán được giải. Nhiều thuốc siRNA đã được phê duyệt cho bệnh gan hiếm và phổ biến, gồm amyloidosis transthyretin di truyền, hemophilia, cholesterol cao và rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính. Nhiều thuốc khác đang ở giai đoạn thử nghiệm cuối, nhắm tới tăng huyết áp, tiểu đường và gan nhiễm mỡ.
Thách thức tiếp theo là vượt ra ngoài gan. Các công ty đang thử gắn siRNA với những “nhãn địa chỉ” khác để đưa thuốc tới thận, phổi, mô mỡ, cơ và não. Cuộc đua lớn nhất nằm ở Alzheimer, nơi một số chương trình đang nhắm vào protein liên quan đến amyloid hoặc tau. Khó khăn là não được bảo vệ bởi hàng rào máu não, khiến thuốc rất khó đi vào.
siRNA thuộc nhóm có thể gọi là “thuốc lập trình được”. Khi đã biết cách đưa thuốc vào cơ quan, việc điều trị bệnh mới trong cơ quan đó có thể chỉ cần thay đổi trình tự RNA mục tiêu, nền tảng hóa học giữ nguyên. mRNA, ASO và CRISPR cũng đi theo tinh thần tương tự, nối hiểu biết sinh học trực tiếp với thuốc.
Nếu từng bài toán vận chuyển được giải, nhiều bệnh từng được xem là không thể dùng thuốc có thể sẽ chỉ còn chờ đến lượt được tắt đúng gen.
shared via worksinprogress,
