Ung thư tuyến tụy và cuộc chinh phục “protein trơn”
27/05/26
Ung thư tuyến tụy di căn từng gần như đồng nghĩa với án tử. Tuy nhiên, thế hệ thuốc mới bắt đầu làm lung lay định mệnh. Daraxonrasib, thuốc thử nghiệm nhắm vào RAS – nhóm protein từng bị xem là “không thể dùng thuốc” – cho thấy khả năng kéo dài sự sống ở bệnh nhân ung thư tuyến tụy di căn. Thành công không chỉ mở hy vọng cho căn bệnh chết người, mà còn báo hiệu thời đại mới của thuốc ung thư: thay vì tìm “ổ khóa” có sẵn trên protein, con người có thể dùng phân tử nhỏ để ép các protein tương tác theo cách có lợi.
Căn bệnh tưởng như không có lối thoát
Nhiều thập niên, chẩn đoán ung thư tuyến tụy di căn là một trong những tin xấu nhất trong y học. Đây là loại ung thư có tỷ lệ tử vong cao nhất trong nhóm các ung thư lớn. Dù tỷ lệ sống sau 5 năm tăng từ khoảng 4% vào giữa thập niên 1990 lên khoảng 13% hiện nay, ung thư tuyến tụy vẫn nằm trong nhóm bệnh ác tính chết chóc nhất.
Lý do là bệnh thường được phát hiện muộn; tuyến tụy nằm sâu trong ổ bụng, triệu chứng ban đầu mơ hồ, dễ bị bỏ qua. Khi đa số bệnh nhân được chẩn đoán, ung thư đã lan sang gan, phổi hoặc các cơ quan khác. Vì vậy, ung thư tuyến tụy thường được gọi là “sát thủ thầm lặng”. Nhiều thập niên, tiến bộ gần như rất ít với bệnh nhân di căn. Chỉ khoảng 2-3% bệnh nhân còn sống sau 5 năm. Bối cảnh này, bất kỳ thuốc nào có thể kéo dài sống còn rõ rệt đều là bước ngoặt.
Ca bệnh gây chú ý
Tháng 12/2025, cựu thượng nghị sĩ bang Nebraska Ben Sasse công bố ông mắc ung thư tuyến tụy giai đoạn 4, lan tới phổi, gan và nhiều cơ quan khác. Bác sĩ nói ông chỉ còn 3-4 tháng sống kể từ thời điểm chẩn đoán. Khi gần như không còn lựa chọn, ông tham gia thử nghiệm lâm sàng thuốc mới tên daraxonrasib.
4 tháng sau, Sasse cho biết khối u giảm 76% thể tích và gọi thuốc là “phép màu”. Tuy nhiên, hình ảnh khuôn mặt ông bị phát ban nặng do điều trị cũng nhắc rằng đây không phải câu chuyện cổ tích. Thuốc có độc tính, bệnh vẫn nguy hiểm, và điều trị ung thư nhắm đích hiếm khi là phép chữa dứt điểm. Dù vậy, việc ông còn sống, còn nói chuyện với gia đình, đủ cho thấy điều gì đó đang thay đổi.
Vì sao ung thư tuyến tụy khó trị?
Từ năm 2011, ung thư học bước vào giai đoạn đổi mới mạnh mẽ nhờ liệu pháp miễn dịch. Các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch giúp “nhả phanh” hệ miễn dịch; CAR-T biến tế bào miễn dịch của bệnh nhân thành vũ khí tấn công ung thư. Với ung thư hắc tố di căn, những liệu pháp này đã tạo ra kết quả từng không thể tưởng tượng: từ chỉ 25% sống sau 1 năm cách đây hai thập niên, nay khoảng 50% có thể sống sau 10 năm. Tuy nhiên, ung thư tuyến tụy gần như đứng ngoài làn sóng. Khối u tuyến tụy tạo quanh mình lớp mô dày, giống sẹo, ngăn tế bào miễn dịch xâm nhập. Ngay cả khi tế bào miễn dịch lọt vào, môi trường bên trong khối u lại đầy các tín hiệu ức chế, làm chúng suy yếu. Loại ung thư này có ít đột biến hơn một số ung thư khác, nên tạo ra ít “dấu hiệu lạ” để hệ miễn dịch nhận diện. Nói cách khác, ung thư tuyến tụy vừa giấu mình tốt, vừa xây thành lũy chắc.
Mục tiêu rõ ràng nhưng khó đánh trúng
Điều nghịch lý là ung thư tuyến tụy có điểm tưởng như rất dễ nhắm: hơn 90% ca bệnh mang đột biến KRAS. RAS là loại protein hoạt động như công tắc phân tử: bật lên khi tế bào cần tăng trưởng hoặc phân chia, tắt đi khi tín hiệu kết thúc.
Khi RAS đột biến, công tắc bị kẹt ở trạng thái “bật”. Tế bào liên tục nhận lệnh sinh sôi, bất chấp các tín hiệu kiểm soát của cơ thể. Đây là động cơ trung tâm của nhiều ung thư: RAS đột biến xuất hiện trong khoảng 1/4 các ung thư ở người, đặc biệt phổ biến ở ung thư tuyến tụy, phổi và đại trực tràng.
Vấn đề là RAS từng bị gắn nhãn “không thể dùng thuốc”. Nhiều thuốc ung thư hoạt động bằng cách chui vào một hốc nhỏ trên protein, giống chìa khóa kẹt trong ổ khóa, từ đó làm protein ngừng hoạt động. Song bề mặt RAS lại trơn, phẳng và khó bám; không có hốc rõ ràng để thuốc truyền thống khai thác.
Từ “không thể” đến thế hệ thuốc đầu tiên
Năm 2013, các nhà nghiên cứu phát hiện một ngoại lệ: đột biến G12C của RAS tạo ra hốc nhỏ có thể gắn thuốc. Từ đây ra đời các thuốc như sotorasib và adagrasib, có thể khóa RAS G12C ở trạng thái bất hoạt. năm 2021, Sotorasib được FDA phê duyệt cho ung thư phổi không tế bào nhỏ mang đột biến RAS G12C.
Tuy nhiên, với ung thư tuyến tụy, bước tiến này gần như không giúp nhiều. G12C phổ biến hơn ở ung thư phổi, nhưng chỉ chiếm khoảng 1% ung thư tuyến tụy. Phần lớn bệnh nhân tuyến tụy mang các dạng đột biến KRAS khác, không tạo hốc thuận lợi như vậy. Muốn mở khóa ung thư tuyến tụy, cần một chiến lược khác.
Molecular glue: keo phân tử thay vì chìa khóa
Chiến lược này là molecular glue (keo phân tử). Khái niệm bước vào y học ung thư trước khi được gọi tên. Thalidomide và lenalidomide, các thuốc dùng trong đa u tủy, về sau được phát hiện hoạt động bằng cách ép những protein vốn không tương tác phải gắn với nhau.
Khác với thuốc truyền thống, keo phân tử không cần tìm hốc có sẵn trên protein; mà bám vào bề mặt protein, làm thay đổi hóa học bề mặt vừa đủ để kéo protein thứ hai đến gần. Nhờ vậy, thuốc tạo ra kết nối mới, buộc các protein nằm cạnh nhau theo cách tự nhiên không xảy ra.
Daraxonrasib dùng logic này để nhắm RAS; gắn với Cyclophilin A, protein phổ biến trong tế bào. Khi gắn thuốc, Cyclophilin A đổi hình bề mặt và có thể áp vào RAS ở trạng thái hoạt động. Phức hợp này chiếm chỗ, ngăn RAS tiếp xúc với các đối tác truyền tín hiệu phía sau. Công tắc ung thư vẫn vậy, nhưng bị chặn không thể truyền lệnh tăng trưởng.
Bước ngoặt, không phải phép màu
Trong thử nghiệm giai đoạn 3, daraxonrasib giúp bệnh nhân ung thư tuyến tụy di căn đạt thời gian sống trung vị 13,2 tháng, gần gấp đôi nhóm dùng hóa trị tiêu chuẩn. Đây vẫn chỉ là kéo dài sống còn, chưa phải chữa khỏi. Tuy nhiên, với bệnh mà thời gian sống thường được tính bằng tháng, viên thuốc uống hằng ngày có thể tăng gấp đôi sự sống là tiến bộ đáng kể.
Tuy nhiên, ung thư luôn tiến hóa: một số khối u đã xuất hiện đột biến mới trên RAS, khiến keo phân tử không còn gắn được với Cyclophilin A; số khác khuếch đại thêm bản sao KRAS hoặc kích hoạt đường truyền tín hiệu song song để đi vòng qua thuốc. Vì vậy, tương lai không nằm ở loại thuốc duy nhất, mà ở các phác đồ phối hợp: đánh nhiều điểm yếu cùng lúc, hoặc đổi chiến lược theo cách khối u biến đổi.
Kỷ nguyên mới của thuốc ung thư
Daraxonrasib cho thấy “không thể dùng thuốc” không phải phán quyết vĩnh viễn. RAS từng là biểu tượng của thất bại trong phát triển thuốc. Nay, các nhà khoa học tìm được cách tiếp cận không bằng ổ khóa, mà bằng việc buộc RAS đứng cạnh protein khác. Cùng lúc, ung thư học cũng ghi nhận thành công với các mục tiêu từng khó trị khác, như PI3Kα trong ung thư vú. Điều này cho thấy giới hạn của thuốc nhắm đích đang dịch chuyển.
Ung thư tuyến tụy vẫn là đối thủ tàn nhẫn. Daraxonrasib chưa biến bệnh di căn thành bệnh mạn tính lâu dài; nhưng mở ra một cánh cửa mà trước đây gần như bị khóa kín. Nếu thế hệ thuốc mới có thể tiếp tục đánh vào những protein “trơn” như RAS, y học ung thư sẽ không chỉ có thêm một phương án điều trị mà sẽ có cách mới để nghĩ về những mục tiêu từng bị xem là bất khả thi.
shared via wip,
